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EL CANNABIS EN LA HISTORIA

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Cannabis

Evolución y Migración

La planta de cannabis o cáñamo se conoce desde la antigüedad y crece en casi todas partes del mundo, pero se conoce principalmente como una fuente de fibra útil para la fabricación de textiles y cuerdas. En la mayoría de las áreas productoras de fibra, la planta no se usaba como droga. Los factores geográficos y climáticos modifican el contenido de material farmacológicamente activo en la planta, y solo en algunas regiones este contenido fue lo suficientemente alto como para llevar al descubrimiento de que la planta, y especialmente su resina, tuvieron importantes acciones farmacológicas. El conocimiento de estas acciones parece haber surgido primero en la región del Himalaya de Asia central y se extendió gradualmente desde allí a la India, Asia Menor, África del Norte y atravesó el desierto hasta el África subsahariana y el resto del continente africano.

En India, la planta se usó como medicina y en otras prácticas. Sus usos sociales y religiosos estaban relacionados principalmente con el festival de Durga Puja. En algunas otras ocasiones durante el año también se usó en celebraciones familiares, como matrimonios y nacimientos, para inducir un estado de ánimo relajado y social y un buen apetito. Solo se usaron las preparaciones más débiles: se tomó ‘bhang’ (comparable a la marihuana), y la preparación ligeramente más fuerte ‘ganja’ fue fumada, pero la preparación más potente, ‘charas’ (conocimiento en otras partes como hachís) no se usó para estos fines. , el uso de charas no fue socialmente aprobado para ningún propósito, y sus devotos fueron considerados como ‘malos personajes’ o marginados.

El cannabis también formaba parte del arsenal terapéutico de la medicina tradicional india, y muchos de los usos eran similares a los que actualmente se recomiendan en nuestra propia sociedad. Entre sus beneficios declarados se encuentran acciones sedantes, relajantes, ansiolíticas y anticonvulsivas, todo lo cual también lo hizo útil en el tratamiento del alcohol y la abstinencia de opiáceos: analgesia, estimulación del apetito, efectos antipiréticos y antibacterianos, y alivio de la diarrea.

La introducción de los efectos de la droga del cannabis en Europa en el siglo XIX siguió diferentes rutas para usos médicos y no médicos. En Francia, el interés se centró en la aplicación no médica de los efectos psicoactivos, mientras que en Inglaterra el interés fue principalmente médico. Durante la invasión napoleónica de Egipto en 1798, De Sacyand Rouyer, dos eruditos franceses que acompañaron al ejército, describieron la planta y la práctica y efectos del tabaquismo, y recolectaron muestras del material para llevar a Francia para su posterior estudio. El famoso psiquiatra francés Moreau de Tours hizo otras observaciones de sus efectos sobre el estado de ánimo durante sus viajes por el norte de África en la década de 1830. Más tarde describió en detalle los efectos mentales de altas dosis de hachís, y adelantó la hipótesis de que los sueños, la locura y la intoxicación por drogas implican mecanismos similares. Propuso el uso de hachís para producir una “psicosis modelo” para el estudio científico, un siglo antes de que este concepto se propusiera en América del Norte en relación con los alucinógenos dietilamida del ácido lisérgico y la mescalina. En París, el ‘Club des Haschichins ‘floreció en la década de 1850, con miembros como los poetas y los autores Baudelaire, Gautier y Dumas. Sirvieron a sujetos para los experimentos de Moreau y popularizaron el hachís en sus escritos como una ruta reclamada hacia la autorrealización estética, como lo hicieron Ginsberg y otros en los Estados Unidos durante un siglo más tarde.

En el Reino Unido, por otro lado, los escritos médicos y científicos de O’Shaughnessy, un médico británico que trabaja en India como profesor de Química y Materia Médica en Calcuta, despertaron el interés en el cannabis y observó el uso del cannabis en India. medicina tradicional, para el tratamiento de trastornos espásticos y convulsivos como ‘hidrofobia’ (rabia), tétanos, cólera y delir-ium tremens. Envió suministros del material a una empresa farmacéutica en Londres para su análisis y ensayos clínicos. Los extractos de cannabis fueron adoptados en la Farmacopea Británica y más tarde en la Farmacopea Americana, y fueron ampliamente utilizados en el mundo de habla inglesa como agentes sedantes, hipnóticos y anticonvulsivos a fines del siglo XIX y principios del XX.

Sin embargo, cuando se eliminó el cannabis de la Farmacopea Británica en 1932 y de la Farmacopea Americana en 1941, su uso clínico prácticamente había desaparecido y su destierro formal provocó poca o ninguna protesta. Una de las razones de esta pérdida de favor fue que el material vegetal era de composición demasiado variable, su vida útil era demasiado corta e impredecible, y había sido reemplazado cada vez más por opiáceos puros y nuevas drogas sintéticas más confiables inventadas en la primera parte del siglo 20. Por lo tanto, el cannabis tendría que ser mejorado sustancialmente como una droga para recuperar el interés clínico.

Estudios químicos antiguos y modernos.

En el norte de África se conocía la muy alta solubilidad en lípidos de los materiales responsables de los efectos del cannabis en el uso de drogas, donde una práctica común era calentar las hojas y la parte superior de la planta en una mezcla de mantequilla y agua. Los medicamentos activos se concentraron en la fase de la mantequilla y, a medida que la mezcla se enfriaba, la mantequilla podía separarse del agua y usarse en preparaciones para tomar por la boca para producir los efectos deseados. En 1857, los Hermanos Hermanos de Edimburgo prepararon una fracción no alcaloide con un alto nivel de actividad farmacológica, y los extractos alcohólicos o los residuos secos obtenidos a partir de ellos se estandarizaron posteriormente para su actividad biológica, formando la base de las preparaciones farmacopeoidales. En 1899, Wood, Spivey y Easterfield intentaron aislar a los agentes activos de tales preparaciones, pero su “cannabinol” tenía muy poca actividad farmacológica y resultó ser una mezcla en lugar de un solo compuesto.

No fue sino hasta la década de 1930 y 1940 que Todd et al en el Reino Unido y Adams et. al. en los Estados Unidos aislaron cannabidiol puro y varios tetrahidrocannabinoles (THC), y demostraron que estos últimos eran responsables por los efectos psicoactivos. De los numerosos compuestos químicos aislados del cannabis, solo tres tienen los efectos psicoactivos típicos para los cuales el cannabis se usa de forma no médica: ∆9-THC, ∆8-THC y (muy débilmente) cannabinol. Un cuarto cannabinoide natural, el cannabidiol, tiene otros tipos de actividad farmacológica pero no es psicoactivo.

Finalmente, Mechoulam et al en Israel, y Claussen y Korte en Alemania lograron la síntesis completa de los compuestos puros, establecieron sus estructuras moleculares y desarrollaron el estudio de sus relaciones estructura-actividad. Este trabajo condujo a la síntesis de nuevos derivados de cannabinoides y análogos que no existen en la naturaleza. Armados con estos químicos puros y potentes, Devane et al identificaron sitios de unión específicos (receptores de cannabinoides) en el cerebro, y demostraron las afinidades de unión al receptor de los diferentes compuestos paralelos a sus respectivas potencias de actividad biológica.

Debido a que los cannabinoides en sí mismos no existen en el cerebro, la existencia de los receptores implica que otros materiales endógenos en el cerebro normalmente se unen a ellos. Los químicos Lumir Hanus y William Devane informaron más tarde el aislamiento de la anandamida (araquidonil-etanolamina), un material lipídico relacionado con las prostaglandinas, que se forma localmente en el cerebro y se une a los receptores, ejerciendo acciones similares a las de los cannabinoides pero menos potentes. El araquidonil-glicerol y varios otros materiales similares se han identificado posteriormente.

Se encontró que los receptores cannabinoides eran de al menos dos tipos diferentes, los receptores CB1 están presentes principalmente en varias partes del cerebro (corteza cerebral, cerebelo, ganglios basales, sistema límbico, hipotálamo, hipocampo) y los receptores CB2 presentes exclusivamente en tejidos periféricos como el sistema inmune, médula ósea, pulmón, pancreas y músculo liso. Ambos tipos de receptores están unidos a la proteína G inhibidora, a través de la cual actúan inhibiendo la actividad de la ciclasa, evitando la activación de diversos canales de iones de calcio en la membrana celular, mientras que aumentan la entrada de iones de potasio. Los resultados funcionales varían en diferentes tipos de neuronas. Las neuronas inhibitorias se activan, con una mayor liberación de GABA, mientras que las neuronas motoras, la excitabilidad celular y la liberación de neurotransmisores disminuyen. El aislamiento de los diferentes tipos de receptores ha permitido desarrollar compuestos totalmente sintéticos con alta afinidad selectiva por uno u otro tipo, algunos actuando como agonistas y otros como antagonistas. La disponibilidad de estos ligandos específicos del receptor ha permitido avances rápidos en el análisis de los mecanismos celulares que subyacen a los diversos efectos farmacológicos de los cannabinoides.

Anatomía de la planta

Al examinar una flor de cannabis, notará un nudo complejo de diferentes partes: los pelos anaranjados ardientes, los cristales azucarados, las protuberancias gruesas envueltas en pequeñas hojas. Pero, ¿qué son exactamente estas formaciones y qué funciones cumplen?

Anatomía de la planta

Anatomía de la planta 2

Esta breve guía de la anatomía del cannabis está destinada a familiarizarlo con la planta en su forma completa.

Plantas masculinas y femeninas

Plantas masculinas y femeninas

Las plantas de cannabis pueden ser masculinas, femeninas o ambas (hermafrodita), pero lo que hay ahora en su recipiente son las flores de una hembra.

Las plantas femeninas producen las grandes flores secretoras de resina que se recortan en brotes redondos o puntiagudos, mientras que los machos producen sacos de polen más pequeños cerca de la base de las hojas. Las plantas masculinas polinizan a las hembras para iniciar la producción de semillas, pero las potentes flores que consumimos provienen de las plantas femeninas sin semillas, llamadas sinsemilla, que producen grandes cogollos ricos en cannabinoides sin semillas.

Las plantas hermafroditas raras contienen órganos sexuales femeninos y masculinos que permiten que la planta se polinice durante la floración. Esta autopolinización generalmente se considera una molestia entre los productores, ya que estropea las plantas sinsemilla sin semillas y transmite genes hermafroditas.

Los productores pueden asegurar el sexo de sus plantas cultivando clones o los recortes genéticamente idénticos de una cepa original. Las semillas feminizadas también están disponibles a través de un proceso de mejoramiento especial.

La planta de cannabis se compone de varias estructuras, muchas de las cuales podemos encontrar en cualquier especie de floración común. El cannabis crece en tallos largos y delgados con sus grandes e icónicas hojas de abanico que se extienden desde áreas llamadas nodos. El cannabis realmente comienza a destacarse en sus flores, donde se producen formaciones únicas e intrincadas.

Cola

Cola de cannabis

Una cola se refiere a un grupo de brotes que crecen muy juntos. Mientras que las colas más pequeñas ocurren a lo largo de los sitios de florecimiento de las ramas inferiores, la cola principal (a veces llamada brote apical) se forma en la parte superior de la planta.

Estigma y pistilo

Estigma y pistilo

El pistilo contiene las partes reproductivas de una flor, y los filamentos vibrantes, parecidos al cabello, se llaman estigmas. Los estigmas sirven para recoger el polen de los machos. Los estigmas del pistilo comienzan con una coloración blanca y se oscurecen progresivamente a amarillo, naranja, rojo y marrón a lo largo de la maduración de la planta. Desempeñan un papel importante en la reproducción, pero los estigmas aportan muy poco a la potencia y al sabor de la flor.

Brácteas y cáliz

Una bráctea es lo que encapsula las partes reproductivas de la hembra. Aparecen como “hojas” verdes en forma de lágrima, y ​​están fuertemente cubiertas de glándulas de resina que producen la mayor concentración de cannabinoides de todas las partes de la planta. Encerrado por estas brácteas e imperceptible a simple vista, el cáliz se refiere a una capa translúcida sobre el óvulo en la base de una flor.

Tricoma

A pesar de su tamaño diminuto, es difícil pasar por alto la manta de resina de cristal en un brote de cannabis. Esta resina (o “kief” cuando está seca) se secreta a través de glándulas translúcidas en forma de hongo en las hojas, tallos y cálices. Los tricomas se desarrollaron originalmente para proteger la planta contra los depredadores y los elementos. Estos globos bulbosos transparentes rezuman aceites aromáticos llamados terpenos, así como cannabinoides terapéuticos como el THC y el CBD. La base de la producción de hachís depende de estos tricomas y de su potente resina similar al azúcar.

Variedades

Las palabras “indica” y “sativa” se introdujeron en el siglo XVIII para describir diferentes especies de cannabis: Cannabis sativa y Cannabis indica. El término sativa describe las plantas de cáñamo que se encuentran en Europa y el oeste de Eurasia, donde se cultivaba por su fibra y semillas. El cannabis indica se refiere a las variedades psicoactivas descubiertas en la India, donde fue cosechado para sus semillas, fibra y producción de hachís.

Aunque las variedades de cannabis que consumimos provienen en gran medida de Cannabis indica, ambos términos se usan, aunque sea erróneamente, para organizar las miles de cepas que circulan hoy en el mercado.

Así es como los términos han cambiado desde sus primeras definiciones botánicas:

  • Hoy, “sativa” se refiere a variedades altas de cannabis de hoja estrecha, que se cree que inducen efectos energizantes. Sin embargo, estas variedades de drogas de hoja estrecha fueron originalmente Cannabis indica ssp. Indica.
  • “Indica” ha llegado a describir plantas robustas de hoja ancha, que se cree que producen efectos sedantes. Estas variedades de drogas de hoja ancha (BLD) son técnicamente Cannabis indica ssp. Afganica
  • Lo que llamamos “cáñamo” se refiere a las variedades industriales no intoxicantes cosechadas principalmente para fibra, semillas y CBD. Sin embargo, esto originalmente se llamaba Cannabis sativa.

Con la comercialización masiva del cannabis, las distinciones taxonómicas entre las especies y subespecies de cannabis se volvieron de cabeza y se calcificaron. Pero ahora sabemos que una cepa tiene más que su designación índica, sativa o híbrida.

Cannabis híbrido

Las cepas híbridas, se crían a partir de plantas descendientes de índica y sativa. Debido a la larga historia de cruces de variedades de cannabis, muchas de ellas históricamente hechas bajo tierra para evadir a las autoridades, las variedades que tienen linajes puramente indica o sativa son realmente raras. La mayoría de las cepas denominadas “indica” o “sativa” son, de hecho, híbridos, con genética heredada de ambas subespecies.

Cannabis Híbrido

Cannabinoides y Terpenos

Tanto el THC como el CBD se consideran los cannabinoides más conocidos. Hay cientos de cannabinoides en el cannabis y actualmente ya se han clasificado más de 65 cannabinoides. En total, hay más de 480 componentes naturales dentro de la planta de cannabis.

El THC (tetrahidrocannabinol) es la parte de la planta de cannabis que produce un subidón mental y corporal. Tiene efectos que alteran la mente. El THC funciona uniéndose a los receptores cannabinoides naturales del cerebro, que crean una sensación de euforia. Muchas personas consumen THC a través de aceites, cápsulas, flores y comestibles.

El CBD es muy diferente. El CBD no produce un efecto alterador y se usa para tratar muchas dolencias diferentes. El CBD proviene de plantas de cáñamo y cannabis. Los productos se crean extrayendo los aceites de CBD de la planta y convirtiéndolos en un gel, gominolas, aceite o suplemento.

En términos generales, el CBD y el THC ayudan a tratar enfermedades y trastornos médicos. Grandes dosis de THC pueden tener algunos efectos secundarios negativos, mientras que los grandes consumos de CBD son generalmente seguros, ya que no es una alteración mental.

El CBD puede ayudar a tratar la ansiedad de su ser querido peludo y ayudarlos a calmarse cuando están estresados. Puede darles CBD obteniendo golosinas, aceites y gotas de agua.

Según los estudios, cualquier CBD que sea seguro para el consumo humano también debería ser seguro para las mascotas y los niños. Sin embargo, solo un número limitado de veterinarios en realidad recomiendan CBD para perros, ya que hay un número limitado de estudios. Todavía hay que hacer más estudios para ver si puede funcionar tanto con los gatos como con los perros.

Terpenos del Cannabis

Terpenos del cannabis

Los cannabinoides y los terpenos tienen muchas diferencias. Los terpenos son aceites esenciales naturales que controlan cómo huelen y saben las cosas. ¡Los has estado experimentando toda tu vida!

Existen al menos 20,000 terpenos diferentes y la planta de cannabis contiene más de 100 de ellos.

Ambas plantas Indica y Sativa tienen terpenos. Estos terpenos ayudan a determinar qué planta o cepa tienes. Los tipos de terpenos dentro de las plantas pueden incluso decirle si es una Sativa, Indica o híbrida.

Uno de los terpenos más importantes para conocer es el mirceno. Este terpeno tiene propiedades antiinflamatorias y sedantes. Cualquier cepa que tenga más del 0,5% de mirceno se considera Indica, debido al efecto sedante del mirceno cuando se combina con THC.

Las plantas sativas contienen menos mirceno y, a veces, altos niveles de pineno. El pineno también tiene propiedades antiinflamatorias, pero también aumenta su estado de ánimo.

El terpeno humuleno es bueno para las personas que desean disminuir su apetito y beneficiarse de las propiedades antibacterianas.

El terpeno Cariofileno puede hacer que su marihuana tenga un aroma picante o picante. Este terpeno puede beneficiar a las personas que experimentan ansiedad, depresión e inflamación.

El terpeno Linalool es el mejor para aquellos que desean una experiencia relajante y de alivio del estrés. Este terpeno en realidad puede ayudar a reducir la ansiedad por el THC.

Como se mencionó anteriormente, los terpenos controlan la forma en que percibimos el gusto y el olfato. Muchas veces, las personas seleccionan su variedad favorita por el sabor u olor de la flor. Si sabe qué terpenos son dominantes en esa cepa, podrá encontrar fácilmente otras cepas con ese mismo perfil.

Sistema Cannabinoide endógeno

Hace 400 millones de años, durante el periodo Cámbrico, en los animales con simetría axial, apareció un sistema básicamente bioquímico que influye sobre diferentes funciones vitales del organismo tales como el sistema endocrino, nervioso e inmunológico.

El SEC se compone de receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos (endocannabinoides), los sistemas enzimáticos responsables de su síntesis y degradación, las vías de señalización intracelular (reguladas por los propios cannabinoides) y sus sistemas de transporte.

¿Qué importancia tiene este descubrimiento?

El Sistema cannabinoide endógeno (SCE) tiene una amplia distribución tisular, celular y subcelular que permite actuar e influir sobre varios procesos fisiológicos de gran importancia como el apetito y la ingesta, la sensación del dolor, la función cardiovascular, respiratoria y reproductiva, el estado de ánimo, la neuroprotección y la transmisión sináptica, el control motor, memoria y aprendizaje, el sistema inmune, la inflamación, liberación y acción hormonal, la proliferación, adhesión y apoptosis celular, entre otros.

Importancia del descubrimiento de cannabinoide endógeno

Endocannabinoides: síntesis y degradación

La mayoría de los endocannabinoides son productos derivados de cadenas poliinsaturadas de ácidos grasos. Los más importantes, la Anandamida (AEA) y el 2-Araquidonil-glicerol (2-AG), son derivados del ácido araquidónico y pertenecen al grupo de las N-aciletanolaminas (NAE’s) y de los 2-monoacilgliceroles (MAG’s), respectivamente. Ambos son sintetizados a demanda a través de la remodelación de fosfolípidos a través de la vía de la fosfolipasa D selectiva de N-acil-fosfatidil- etanolamina (NAPE-PLD), en el caso de la AEA; y de la vía de las Diacilglicerol-lipasas alfa y beta (DAGL) en el caso de la 2-AG.

Anandamida (AEA)

Su inactivación tiene lugar mayoritariamente a través de la FAAH (Hidrolasa de amidas de ácidos grasos) que degrada la AEA a ácido araquidónico y etanolamina, y la MGL (Monoacilglicerol lipasa) que degrada el 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Estructura de una sinapsis química típica

A pesar de su estructura química parecida, ambos ligandos tienen vías enzimáticas de síntesis y degradación diferentes, conformando una maquinaria mucho más compleja que la de los neurotransmisores clásicos. Los endocannabinoides no se almacenan en el cuerpo, sino que se sintetizan, liberan y degradan en su lugar de acción. Su actividad se controla, al igual que muchas otras moléculas bioactivas, por sus niveles endógenos.

Endocannabinoides: mecanísmo de acción, sinápsis neuronal/fuera del SNC

La síntesis de los endocannabinoides es un proceso relacionado con la homeostasis del calcio. Un aumento intracelular de calcio en la neurona postsináptica activa enzimas que, a su vez, sintetizan el endocannabinoide correspondiente a partir de lípidos de la membrana celular.

A nivel de las sinapsis neuronales, los cannabinoides tienen una función inhibitoria, siendo los únicos que actúan modulando el nivel de neurotransmisores liberados desde la neurona pre-sináptica (se envían retrógradamente desde la neurona post-sináptica a la pre-sináptica). No actúan de manera sistémica, es decir, solo lo hacen donde es necesario, en la localización exacta de nuestro cuerpo donde se necesite un efecto concreto y selectivo, dependiendo del tipo de célula en la que se activen los receptores cannabinoides.

Una característica importante del sistema endocannabinoide es que los cannabinoides pueden tener un comportamiento tanto inhibidor como excitador a nivel sináptico, aunque su acción siempre es inhibitoria:

  • Comportamiento inhibitorio: Inhiben la liberación de neurotransmisor excitatorio proveniente de la neurona pre-sináptica (ej.: glutamato) → favorecen la inhibición.

  • Comportamiento excitatorio: Inhiben la liberación de neurotransmisor inhibidor proveniente de la neurona pre-sináptica (ej.: GABA o Glicina) → favorecen la excitación.

Fuera del SNC, los cannabinoides actúan a través de los mismos receptores pero sus efectos varían dependiendo del tipo celular sobre el que ejercen su efecto.

Debido a la extensa distribución del sistema endocannabinoide en el cuerpo humano podemos actuar sobre múltiples estirpes celulares produciendo una amplia gama de efectos. Por ejemplo, la activación de receptores a nivel de tracto digestivo reduce la secreción de jugo gástrico y la motilidad intestinal; en los linfocitos reduce la producción de citoquinas proinflamatorias; y en el tejido muscular esquelético disminuye el tono muscular.

Receptores cannabinoides: CB1/CB2

Endocannabinoides Mecanismo de accion

Tanto CB1 como CB2 son receptores acoplados a proteínas G con 7 segmentos transmembrana. Tienen una función inhibidora influyendo, entre otros, sobre la Adenilato ciclasa y la vía de las MAP-Quinasas (MAPK), y en el caso de CB1 también sobre ciertos canales iónicos.

CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G con 7 segmentos transmembrana

CB1 se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC)

CB2 se encuentra principalmente en estructuras relacionadas con el sistema inmunitario

CB1: Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el SNC, en mayor abundancia en ganglio basal, cerebelo, neocórtex e hipocampo, una zona esencial en procesos de aprendizaje y memoria. Se localizan en áreas relacionadas con funciones cognitivas, memoria, ansiedad, dolor, percepción sensorial, percepción visceral, coordinación motora y funciones endocrinas. En concentraciones más bajas también se encuentran en el sistema inmune, sistema nervioso periférico, testículos, corazón, intestino delgado, próstata, útero, medula ósea, y endotelio vascular.

CB2: Los receptores CB2 se encuentran predominantemente en estructuras relacionadas con el sistema inmunitario: línea linfoide (Linfocitos B y T), línea mieloide (Monocitos, Macrófagos, Granulocítos, Mastócitos), células gliales del SNC y bazo. En menor proporción, están presentes en células de otros tejidos y órganos periféricos como corazón, endotelio, huesos, hígado y páncreas. En el SNC los receptores CB2 están presentes, sobre todo, en células gliales, aumentando su presencia significativamente (unas 100 veces) en procesos inflamatorios o después de una lesión tisular. También se ha descrito su presencia en células progenitoras neuronales y neuronas de la corteza cerebral, hipocampo, globo pálido, áreas límbicas y en las áreas mesencefálicas. Se cree que los receptores CB2 son los responsables de las propiedades inmunomoduladoras del cannabis y su activación no está relacionada con el efecto psicoactivo.

Principales funciones de los receptores CB1 y CB2

CB1 Y CB2 inhiben la activación en diversos grupos celulares mediante la inhibición de la adenilato ciclasa.

CB1 y CB2 inhiben rutas de transcripción génica involucradas en procesos neoplásicos o proliferativos como las MAPK (MAP quinasas).

Receptores tipo GPR55/GPR119/GPR18

Los receptores del tipo GPR son receptores metabotrópicos acoplados a proteína G candidatos a ser considerados parte del SEC. Se encuentran distribuidos en glándulas adrenales, bazo, sistema digestivo y ampliamente en el SNC: núcleos Caudado y Putamen, Hipocampo, Tálamo, Hipotálamo, Córtex prefrontal y Cerebelo.

Los GPR55 están localizados en regiones del cerebro implicadas en el control de funciones como la memoria, el aprendizaje y la coordinación motora, tales como el cuerpo estriado dorsal, núcleo caudado y putamen, así como en varios tejidos periféricos,  incluyendo íleon, testículos, bazo, amígdalas, mama, tejido adiposo omental; e incluso en algunas líneas de células endoteliales. Debido a su amplia distribución en el SNC, se le atribuyen diversas funciones que varían según la localización del receptor.

  • NÚCLEO CAUDADO:
    Inervado por neuronas dopaminérgicas. Funciones de aprendizaje y memoria. Movimiento voluntario.
  • NÚCLEO PUTAMEN
    Funciones relacionadas con aprendizaje y movimiento fino. Adiadococinesia junto con cerebelo.
  • HIPOCAMPO
    Memoria. Memoria espacial y orientación. Gestión ansiedad. Hiperactividad.
  • TÁLAMO
    Filtra todos los estímulos sensitivos menos olfato. Conecta con lóbulo frontal, emociones, hiperactividad-depresión. Regula actividad visceral.
  • HIPOTÁLAMO
    Regula liberación de hormonas en Hipófisis. Conducta alimentaria, ingesta líquidos, apareamiento, agresividad. Regulación automática visceral-endocrina.
  • CEREBELO
    Funciones motoras, adiadococinesia, equilibrio. Funciones cognitivas, atención, lenguaje, música.
  • CÓRTEX PREFRONTAL
    Personalización del individuo, sentimientos. Conductas apáticas, depresivas, compulsión. Procesos de atención

Existen evidencias que indican que el receptor GPR55 desempeña un papel relevante en la regulación del metabolismo óseo, en el control del dolor inflamatorio, y en la proliferación de células tumorales. En tumores de distintos orígenes se ha observado una expresión significativamente más alta frente a tejidos sanos.

Receptor GPR119

El receptor GPR119 o Receptor insulinotrópico dependiente de glucosa muestra un patrón de expresión relativamente estrecho, encontrándose predominantemente en tejidos pancreáticos e intestinales. Los endocannabinoides son considerados potenciales ligandos de GPR119, siendo OEA (Oleiletanolamina) su principal ligando conocido.

Su localización en las células β de los islotes pancreáticos y las células L intestinales enterocrinas centra la atención en la posible implicación de los GPR119 en el control de la homeostasis de la glucosa y la obesidad.

La expresión de GPR119 en las células β de los islotes pancreáticos ha llevado a la hipótesis de que este receptor podría desempeñar un papel en la modulación de la secreción de insulina.

La estimulación de GPR119 ejerce un efecto doble en la reducción de glucosa en la sangre, actuando directamente sobre la célula β pancreática promoviendo la liberación de insulina y, de manera indirecta, a través de las células enteroendocrinas, liberando incretinas como GLP-1 u otros agentes anti- hiperglucémicos.

Los datos disponibles sobre los efectos de los agonistas GPR119 en modelos animales indican que podrían ser agentes importantes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad.

Receptor GPR18

El receptor GPR18, junto al GPR55 y GPR119, forma parte del subtipo de receptores cannabinoides huérfanos implicados en la neurotransmisión mediada por lípidos endógenos. Sus ligandos angonistas son la 2-Araquidonil-glicina (ligando principal), Anandamida, THC, Arachidonylcyclopropylamide, O-1602 y tanto el CBD como la AM- 251 como agonistas parciales. Como antagonista actúa la O-1918.

Receptores vaniloides

Los receptores TRPV forman parte de la familia de receptores TRP constituida por 28 miembros agrupados en siete subfamilias (TRPC1-7, TRPM1-8, TRPV1-6, TRPA1, TRPP1-3, TRPML1-3 y TRPN). De este grupo de receptores solo con los TRPV se ha descrito agonismo o antagonismo mediado por cannabinoides. Se trata de una familia de canales iónicos que modulan el flujo de iones a través de la membrana celular, influyendo de esta manera sobre la conductancia de impulsos nerviosos y la transmisión, modulación e integración de estímulos nocivos.

Receptores TRPV

Su patrón de distribución en el cuerpo humano es muy amplio, estando presentes en prácticamente todos los tejidos, pero especialmente en el sistema nervioso central y periférico. Son mediadores de una amplia variedad de funciones celulares como la iniciación del dolor, la termorregulación, la secreción salival, la inflamación, el tono de la musculatura lisa y la homeostasis del calcio y magnesio, entre otras.

Actualmente, se está investigando acerca de estos receptores y su interrelación con el SEC con el fin de desarrollar nuevas dianas terapéuticas dirigidas al tratamiento analgésico.

Acciones fisiológicas de los cannabinoides

En los últimos años ha aumentado de manera importante el conocimiento sobre los cannabinoides y sus relaciones con los diferentes sistemas fisiológicos. El sistema endocannabinoide se puede describir como un sistema modulador que influye sobre tres sistemas básicos de la regulación fisiológica: el sistema neurotransmisor, el sistema inmune y el sistema endócrino.

1) Regulación de la plasticidad neuronal

Los cannabinoides se sintetizan a nivel de la neurona postsináptica, se liberan a la hendidura sináptica, la atraviesan y se unen a receptores localizados en la neurona presináptica para ejercer su función (neurotransmisores retrógrados). La activación de estos receptores provoca, a través de diferentes vías de señalización intracelular y la modulación de canales iónicos, una inhibición de la liberación de neurotransmisores excitadores e inhibidores (GABA, Glutamato, Serotonina, Dopamina, Acetilcolina o Noradrenalina) en diferentes regiones del cerebro.

2) Influencia sobre el sistema endocrino

Igual que en la neurotransmisión, el Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) actúa sobre el sistema endocrino de manera inhibitoria, influyendo sobre la homeostasis de hormonas sexuales, tiroideas, de crecimiento y la prolactina. Se ha podido observar un papel modulador inhibitorio del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal del SCE mostrando que, en estado basal, existe un tono endocannabinoide inhibitorio que disminuye la secreción de ACTH y Glucocorticoides. De esta manera, inhibe la activación del eje frente a un estímulo estresante.

3) Implicación en el metabolismo y el balance energético

Varios estudios demuestran la relación entre la activación de receptores CB1 hipotalámicos y la regulación del apetito en las áreas mesolímbicas [81]. Los niveles de los endocannabinoides AEA y 2-AG aumentan en situaciones de ayuno y están bajo influencia de la dieta (AEA aumenta en dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados). Por otro lado, los endocannabinoides favorecen la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos en los tejidos periféricos.

Cannabinoides exógenos

Las variedades de la planta del cannabis contienen alrededor de 500 compuestos químicos diferentes, de los cuales aproximadamente 100 forman parte de la familia de los fitocannabinoides. Los más estudiados desde un punto de vista terapéutico son el Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el Cannabidiol (CBD), aunque cada vez hay más estudios que muestran el potencial interés médico de otros cannabinoides como por ejemplo el Cannabinol (CBN), de la Tetrahidrocannabivarina (THCV) o del Cannabigerol (CBG).

⇒ La planta del cannabis contiene aprox. 500 compuestos químicos

⇒ > 100 de los diferentes compuestos son Cannabinoides

⇒ En la planta, los Cannabinoides se encuentran en su forma acida → requieren des- carboxilarse (aplicación de calor) para transformarse en su forma activa

Además de los cannabinoides contenidos en la planta, existen otros compuestos químicos con potencial terapéutico, destacando especialmente los terpenos, a los que se le atribuyen parte de las propiedades organolépticas del cannabis. Otras familias de compuestos de la planta del cannabis como los flavonoides, alcaloides, fitosteroles etc. que prácticamente no han sido estudiadas todavía.

La presencia de una cantidad tan elevada de diferentes compuestos puede ser una fuente de posibles interacciones farmacológicas entre los propios constituyentes, tanto de forma sinérgica como antagónica. Estudiando estas interacciones se ha podido observar que, en términos de eficacia y tolerabilidad, los resultados de los tratamientos con preparados de la planta completa han sido más prometedores frente al uso de cannabinoides aislados.

Principales fitocannabinoides

Los fitocannabinoides presentes con más abundancia en la planta del Cannabis son el ácido delta-9-tetrahidrocannabinólico (THCA), el ácido cannabidiólico (CBDA) y el ácido cannabinólico (CBNA), seguidos por el ácido cannabigerólico (CBGA), el ácido cannabicroménico (CBCA) y el ácido cannabinodiólico (CBNDA).

1) THC: Delta-9-tetrahidrocannabinol

El THC es el cannabinoide más abundante en la mayoría de las variedades del Cannabis y el que posee el efecto psicoactivo más potente. Es un agonista parcial de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 (con un efecto más potente sobre CB1) ejerciendo un efecto analgésico, antiinflamatorio, antiemético, orexígeno, antitumoral, antiepiléptico, antiespástico y espasmolítico. Estudios actuales han demostrado que, además de su efecto sobre CB1 y CB2, el THC actúa sobre receptores GPR55 (agonista a dosis bajas y antagonista a dosis altas) y sobre los receptores TRPV1-5 influyendo de esta manera sobre la nocicepción termoregulación, secreción salival, tono muscular liso, frecuencia cardíaca y sobre la homeostasis del calcio y magnesio.

2) CBD: Cannabidiol

El CBD actúa principalmente como agonista de los receptores 5HT1A (predominantes en el sistema nervioso central, así como en tejidos neuronales del sistema digestivo y cardiovascular), disminuyendo la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca por un mecanismo central, mediante la inducción de la vasodilatación periférica y mediante la estimulación del nervio vago.

Los efectos terapéuticos más importantes vienen dados por sus propiedades ansiolíticas, analgésicas, antieméticas, antiepilépticas, antitumorales, antioxidantes, antiinflamatorias, antipsicóticas, inmunomoduladoras, antibacterianas y antifúngicas, neuroprotectoras, antirreumáticas e inductoras de sueño. Un efecto de sinergia del CBD es su capacidad de modular la acción del THC, aumentando la biodisponibilidad y reduciendo los efectos secundarios de este.

3) CBN: Cannabinol

El Cannabinol es un producto de degradación del THC que actúa como agonista parcial sobre CB1 y CB2. Su afinidad es menor para CB1 y mayor para CB2 respecto al THC. Modelos de ratón han podido demostrar un efecto relajante muscular, inductor del sueño y anticonvulsivante. Otras propiedades que se le atribuyen al Cannabinol, en base a estudios con animales de laboratorio, son un cierto efecto antibacteriano, estimulador de apetito y reductor de la presión intraocular.

4) THCV: Tetrahidrocannabivarina

La THCV actúa como antagonista sobre los receptores CB1 y como agonista parcial de los receptores CB2. Estudios recientes han demostrado una implicación de la THCV en el metabolismo y la homeostasis de lípidos, un efecto supresor de la sensación de hambre y un efecto sobre la secreción de Leptina y los secretagogos de la Insulina. Estas propiedades podrían ser de gran interés en enfermedades como el síndrome metabólico, la intolerancia a glúcidos o en algunos tipos de diabetes.

5) CBG: Cannabigerol

El CBG es el primer cannabinoide sintetizado por la planta y es el precursor bioquímico de los otros cannabinoides. Su función ejerce sobre los receptores CB1 (leve antagonista), los receptores 5HT1A (antagonista), los receptores adrenérgicos alfa-2 y CB2 (ambos agonistas). El efecto terapéutico del CBG viene dado por sus propiedades como antibacteriano y antibiótico, relajante muscular, antidepresivo, antiinflamatorio, analgésico, reductor de la presión intraocular y se le atribuyen ciertos efectos antitumorales y antimetastásicos.

6) CBC: Cannabicromeno

El CBC no actúa sobre los receptores CB1 y CB2, siendo todavía desconocida la vía de señalización por la que ejerce su función. Además de poseer efectos antibacterianos Gram (+), Gram (-), antifúngicos y antiinflamatorios, actúa como antidepresivo y modulador del estado de ánimo y activa la neurogénesis en neuronas hipocampales involucradas en el área de aprendizaje y de la memoria. Especialmente esta última característica promete gran potencial en el tratamiento de enfermedades neurovegetativas y neurodegenerativas del SNC.

Terpenos y Flavonoides

Como parte de los avances en la investigación sobre la planta del cannabis y su uso terapéutico, se están encontrando cada vez más principios activos cuyas funciones todavía siguen poco estudiadas. Se ha demostrado que, a igual dosis, los efectos producidos por la administración de cannabinoides puros son diferentes a los producidos por administración de extractos de la planta completa. Estos hechos nos llevan a la conclusión de que la planta del cannabis contiene otros principios activos con acción farmacológica y que actúan de manera sinérgica y/o asinérgica con los cannabinoides. Los dos grupos encontrados hasta el momento son los terpenos y los flavonoides.

Los flavonoides son pigmentos naturales derivados de fenilpropanoides presentes en los vegetales. Sus funciones en el reino vegetal son tanto la atracción de polinizadores y simbiontes como la protección frente a excesos de luz UV, contaminación ambiental y ciertos microbios o herbívoros. Estudios in vitro les atribuyen numerosas propiedades terapéuticas como antioxidantes, antiinflamatorios y antialérgicos, entre otros.

Los terpenos son compuestos orgánicos derivados de isopreno (hidrocarburo de 5 átomos de C) que se originan por la polimerización enzimática de dos o más unidades de isopreno (Monoterpenos unión de dos moléculas de isopreno, Sesquiterpénos unión de tres, etc.).

Mirceno

El Mirceno, o Beta-mirceno, es uno de los terpenos más abundantes en la naturaleza estando presente en el lúpulo, limón y mircia, entre otras. En las plantas del cannabis está sobre todo presente en las variedades índica. Sus principales efectos terapéuticos son:

– Efecto sedante, hipnótico y relajante muscular

– Efecto analgésico

– Efecto antiinflamatório

– Efecto antitumoral

Pineno

Con el nombre Pineno se refiere a dos monoterpenos bicíclicos isómeros: el Alfa pineno y el Beta-pineno. Se le atribuyen efectos terapéuticos como:

– Efecto antiinflamatorio

– Efecto broncodilatador

– Efecto antibacteriano

Limoneno

El Limoneno está presente sobre todo en la piel de limones y otros cítricos. Además de sus propios efectos terapéuticos, facilita la absorción de otros terpenos potenciando de esta manera sus efectos. Sus propiedades terapéuticas son:

– Efecto antibacteriano

– Efecto antitumoral

– Efecto antidepresivo y ansiolítico

Cariofileno

Como Cariofileno nos referimos a la mezcla de 3 compuestos: el Alfa-cariofileno, Beta-cariofileno y el Óxido de cariofileno. Todos los componentes están presentes en la planta del cannabis, siendo al Óxido de cariofileno la sustancia que detectan los perros de policía entrenados para encontrar cannabis. Además del cannabis, están presentes también en el lúpulo, el clavo y la pimienta negra, entre otros. Sus propiedades terapéuticas son:

– Efecto antifúngico

– Efecto citoprotector gástrico

– Efecto antiinflamatorio

Cannabinoides sintéticos

Los primeros cannabinoides sintéticos se desarrollaron con el fin de explorar y entender las vías del sistema cannabinoide endógeno. Hasta el momento, se han creado más de 120 sustancias con diferente grado de afinidad para los receptores CB1 y CB2, pero con efectos farmacológicos más potentes que los del THC.

La mayoría pertenece al grupo de índoles, siendo solo unos pocos los que están relacionados estructuralmente con el THC. Algunos de los cannabinoides sintéticos, como el Dronabinol y la Nabilona, están siendo utilizados en el ámbito médico por sus propiedades orexígenas para tratar náuseas y vómitos provocados por el tratamiento con quimioterapia o en casos de anorexia causada por inmunodeficiencias.

CANNABINOIDES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

El efecto terapéutico de una variedad de cannabis viene determinado por el porcentaje de cannabinoides, terpenos, flavonoides y otras sustancias activas que encontramos en las diferentes especies de la planta.

Los terpenos modulan y complementan los efectos de los cannabinoides, además de proporcionarnos el sabor y olor de cada variedad.

Los cannabinoides son químicamente terpenofenoles, por lo que es predecible que los terpenos propiamente dichos actúen por las misma vía que los cannabinoides; en algunos casos a través de receptores del sistema endocannabinoide.

Terpenos y cannabinoides son sustancias volátiles o semivolátiles, por lo que su cuantificación se realiza mediante cromatografía, una técnica que sirve para caracterizar compuestos a partir de una mezcla compleja. Actualmente, la cromatografía de columna liquida de alta precisión o HPLC es la técnica más precisa para cuantificar los componentes del cannabis. El resultado de una cromatografía nos indica la cantidad de cada cannabinoide o terpeno analizado y se expresa en un porcentaje respecto al 100% del peso total:

Si tuviéramos, por ejemplo, 1g de material vegetal cuya cromatografía nos indica un 10% de THC, sabríamos que esta muestra contiene 100mg de THC, es decir, en 100mg tendríamos 10mg, y así sucesivamente.

Puesto que los diferentes cannabinoides y terpenos tienen efectos diversos, conociendo la cantidad de ambos componentes que contienen las diferentes variedades de la planta podemos usar unas u otras en función de la enfermedad o sintomatología que presente el paciente.

En cierto modo, esto permite individualizar el tratamiento, algo que no es fácil ya que el efecto final del cannabis depende de múltiples factores como: el peso corporal, la exposición previa, el metabolismo y la tolerancia, entre otros.

Debido a la variabilidad en los porcentajes de los diferentes cannabinoides, cuando usamos la planta completa o derivados de ella (y no cannabinoides aislados) es difícil tener un suministro regular de producto herbal para seguir los tratamientos. Es de vital importancia usar productos estandarizados y correctamente analizados para conocer el porcentaje exacto de cannabinoides y terpenos que estamos administrando al paciente. También es importante controlar la posible presencia de contaminantes como metales pesados, pesticidas, fungicidas, bacterias, hongos, etc. Si el material herbal está correctamente analizado, se puede emplear y dosificar de manera precisa para inhalar mediante vaporizador o disolver y administrar vía oral, por ejemplo.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Las vías de administración de un fármaco se deben utilizar siguiendo ciertos

criterios para lograr una administración indolora, una absorción regular y obtener así la mayor biodisponibilidad del producto, en este caso los cannabinoides.

Vía oral – sublingual

Podemos administrar cannabinoides generalmente disueltos en aceite vegetal de oliva o girasol o, en algunos casos, en etanol para administración sublingual o intraoral, a través de la mucosa de la cavidad bucal. El etanol es un buen disolvente para los cannabinoides, aunque para algunos pacientes su sabor puede resultar desagradable, además de generar sensación de quemazón orofaringea.

La mucosa intraoral y sublingual permite ventajas como la rápida absorción y el buen control de la cantidad administrada, aunque también conlleva algunas desventajas como las variaciones en la biodisponibilidad de las sustancias administradas. Podemos tardar unas dos semanas en conseguir estabilizar un tratamiento en relación a las dosis. Por eso, es importante empezar con dosis bajas, sobre todo al usar THC, hasta encontrar la dosis mínima efectiva, especialmente si utilizamos la vía oral. Otro problema es que el efecto puede tardar en aparecer entre media hora y hasta dos horas después de la toma. La variabilidad depende de cada individuo y también del momento del día, de la ingesta de alimentos y de la actividad del individuo.

Vía inhalada mediante vaporizador

En el caso del cannabis, la vía con mejor biodisponibilidad es sin duda la inhalada y además el efecto se obtiene rápidamente. Si se usa un vaporizador competente la vía es limpia, no hay combustión y, consecuentemente, no hay sustancias tóxicas ni cancerígenas derivadas de esta. Actualmente existen en el mercado vaporizadores competentes que nos garantizan precisión en la temperatura de vaporización. Esto es importante porque, cuanto más rango de temperaturas se pueda seleccionar, mejor se aprovecha la planta y, además, permite seleccionar, de cierta manera, los cannabinoides a inhalar.

El THC se vaporiza sobre los 157o-165oC y el CBD sobre los 178o – 190oC. Por lo tanto, si inhalamos a 157oC, no estamos en este caso inhalando CBD, solo THC, de lo que podemos deducir que habrá más efecto psicoactivo y predominancia de los efectos producidos por el THC. Si queremos conseguir el máximo provecho de la planta para poder inhalar el mayor número y cantidad de cannabinoides, terpenos, flavonoides, etc. debemos trabajar a unos 200o-220oC, y comprobando que no haya combustión. En general, los terpenos de la planta del cannabis se vaporizan en un rango que va desde los 156oC a los 219oC por lo que pondríamos esta cifra como máxima. Debido a que el efecto es muy rápido, el paciente puede valorar tras cada inhalación si la dosis es suficiente. Este hecho ayuda a personalizar la dosificación del tratamiento, lo cual ofrece una ventaja importante a la hora del uso terapéutico.

Vía transdérmica o percutánea

Otra vía de aplicación, que puede resultar útil en algunos pacientes, es la administración transdérmica, es decir, a través de la piel. Debido a que los cannabinoides se disuelven bien en grasas, por sus características lipofílicas, se absorben de manera eficiente para tratar patologías locales sin tener que recurrir a otras vías. Es fácil preparar cremas para aplicación tópica que pueden ser utilizadas tanto en patologías crónicas como artrosis, fibromialgia, enfermedades reumáticas, como en patologías agudas como esguinces, contusiones, artritis, tendinitis, dolores musculares etc.

Los preparados ricos en CBD tienen efecto antiinflamatorio y antiproliferativo, por lo que pueden ser una herramienta efectiva en casos de psoriasis, dermatitis hiperqueratósica o eccemas secos.

Si asociamos terpenos, como el Limoneno, a los cannabinoides podemos mejorar la absorción transdérmica, ya que este terpeno tiene la función de facilitar la difusión a través de la piel de otros compuestos, entre otras acciones. No se detectan niveles en sangre valorables tras la aplicación tópica de cannabinoides por lo que no causa efecto psicoactivo en el paciente.

Vía rectal

La absorción rectal es variable y depende de diversos factores como la cantidad de contenido fecal o el estado de la mucosa rectal, entre otros. Esta vía supone que el fármaco salte el paso hepático ya que se absorbe por las venas hemorroidales medias e inferiores pasando a directamente a la circulación general. Evitando el paso hepático, en el caso del THC, se disminuye el primer paso metabólico por hidroxilación a 11-hidroxi- THC (que tiene una potencia psicoactiva hasta 4 veces mayor que el THC) por lo que esta vía supondría, teóricamente, una alternativa para administrar THC en dosis altas minimizando su efecto psicoactivo.

La mayor desventaja de esta vía de administración viene dada por la lenta absorción debido a la hidrofobicidad del THC. Para solucionar este problema se está investigando con pro-formas de THC unidas a hemisuccinato que prometen una mayor biodisponibilidad que la vía oral.

PRINCIPIOS DE DOSIFICACIÓN

La dosificación de los cannabinoides se basa en calcular la cantidad que se quiere administrar por kilogramo de peso. En función de los productos que usemos y de su concentración podremos calcular la dosis de manera más o menos exacta.

En general, se inician los tratamientos con CBD durante un periodo variable de tiempo, según cada caso, y pasaremos a valorar el uso conjunto de THC en dosis crecientes hasta conseguir el efecto deseado. De esta manera, podemos modular el efecto psicoactivo del THC y minimizar la taquicardia y ansiedad que se puede generar sobre todo al inicio del tratamiento.

Respecto al THC, se administran dosis de 0,5 a 4 mg / Kg / día, manejando la mayoría de patologías en un rango de 0,5 a 2 mg / Kg / día, a excepción de los pacientes oncológicos, en los que se dosifica en un rango de 2 a 4 mg / Kg / día. Hay que tener en cuenta que no se ha realizado hasta el momento ningún ensayo clínico que nos aporte las dosis exactas, los ciclos de tratamientos o las combinaciones más efectivas entre cannabinoides, por lo que se dosifica en relación a los datos preclínicos de que se dispone.

En el caso del CBD, se administran dosis de 0,5 a X mg / Kg / día, no se conoce la dosis máxima de CBD que haya generado toxicidad por el momento. La mayoría de las patologías se podrían tratar con dosis en un rango de 0,5 a 2 mg / Kg / día, y en pacientes afectos de epilepsia refractaria se han llegado a administrar hasta 25 mg / Kg / día de CBD puro.

RECOMENDACIONES DE USO CLÍNICO

La respuesta a los tratamientos con cannabinoides es, en muchos casos, difícil de predecir ya que su efectividad depende de muchos factores, entre ellos el poder llegar a las dosis necesarias sin que el paciente presente efectos secundarios. Sobre todo, cuando usamos THC, hacemos referencia al efecto psicoactivo (“colocón”).

Si no existe ninguna contraindicación se aconseja iniciar el tratamiento con CBD, valorando en unos 10 días la efectividad con las dosis iniciales y plantear o no el uso de THC conjunto, si fuera necesario. Hay que valorar en cada caso la posibilidad de usar THC o CBD como monoterapia o de manera conjunta, en una u otra ratio.

Otro factor a tener en cuenta es si el paciente ha consumido cannabis previamente en su vida, ya que si conoce el efecto psicoactivo del THC podremos emplear dosis iniciales más elevadas que en caso de un paciente no consumidor. En el caso de los consumidores crónicos es difícil calcular las dosis ya que pueden generar una mayor tolerancia debido al uso continuado.

Pronóstico previo

Tenemos que valorar el pronóstico en el momento de iniciar el tratamiento con cannabinoides ya que la mayoría de pacientes acceden a los tratamientos con cannabis en estadios muy avanzados de sus patologías. También debemos tener en cuenta que un buen resultado, en muchos casos, puede ser una mejor calidad de vida para muchos pacientes.

Tenemos que ofrecer expectativas razonables ya que los tratamientos con cannabinoides tienen sus limitaciones terapéuticas.

Tolerancia

Sabemos que los consumidores crónicos de cannabis requieren dosis de THC cada vez más elevadas para conseguir el mismo efecto. A este fenómeno nos referimos como tolerancia. El CBD parece no generar el mismo problema, ya que, en la práctica clínica, dosis mantenidas generan el mismo efecto sin necesidad de aumentarlas.

Consumidor activo

Los pacientes que han consumido cannabis previamente conocen sus efectos y pueden haber tenido experiencias positivas o no, por lo que tenemos que tener especial cuidado con los pacientes que han tenido malas experiencias con el cannabis y el efecto psicoactivo.

En los consumidores crónicos es muy difícil dosificar ya que se genera tolerancia al THC debido a su uso continuado.

Ratios cannabinoides

El paciente debe tolerar bien el tratamiento, sin presentar efecto psicoactivo y generando un área de confort que cumpla razonablemente sus expectativas en función de la patología que estemos tratando.

Siempre que trabajemos con ratios cercanas a 1/1 minimizaremos el efecto psicoactivo del THC; si vamos aumentando el THC, se va incrementando el efecto psicoactivo al superar la cantidad de CBD.

Rescate

La vaporización de planta entera es un recurso muy interesante ya que nos aporta un efecto prácticamente inmediato. Además, si la planta está analizada podemos, al pesarla, preparar las dosis con aceptable precisión. Un paciente que está realizando un tratamiento pautado con THC y CBD, por vía oral, por ejemplo, puede vaporizar como rescate a demanda, ya que, al notar el efecto de manera rápida, puede dosificar según precise más o menos efecto.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Como sucede con cualquier fármaco, es crucial el conocimiento de las vías metabólicas tanto del cannabis como de los fármacos en uso para realizar una correcta prescripción y ofrecer un tratamiento adaptado a cada paciente.

Los cannabinoides inhiben el citocromo P450 (CYP), una enorme y diversa familia de hemoproteínas que constituye uno de los sistemas enzimáticos más importantes del metabolismo de sustancias endógenas y xenobióticas. Concretamente, los CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4, son los responsables del metabolismo de más del 60% de los fármacos en uso clínico a día de hoy.

Hasta el momento no se ha constatado ningún caso grave de interacción fármaco-cannabinoide que haya llegado a la literatura médica correctamente documentado, hecho que en ningún caso debe relajar el uso de cannabinoides y otros fármacos sin descartar previamente las posibles interacciones derivadas de su uso conjunto.

Interacciones medicamentosas

Aunque hasta el momento no se conoce ningún caso de interacción medicamentosa grave relacionado con el uso de cannabinoides, se sabe que pueden interferir en el metabolismo de numerosos fármacos debido a su capacidad de inhibir el citocromo P450 (CYP450), afectando especialmente los subtipos CYP3A4 y CYP2C19.

Cannabinoides e Inhibidores

Los Inhibidores del citocromo bloquean uno o varios subtipos del CYP450 ralentizando de esta manera la metabolización de sus sustratos, lo que provoca un aumento del fármaco disponible en sangre y a su vez un elevado riesgo de efectos secundarios y sobredosificación. Esta reacción es especialmente importante cuando se administran inhibidores del CYP junto a medicamentos cuyo metabolismo depende de una sola enzima o que tienen una ventana terapéutica estrecha.

Cannabinoides e Inductores

Los Inductores del CYP450 incrementan la actividad metabólica del complejo enzimático aumentando la síntesis de la enzima. A diferencia de la acción de los inhibidores, el aumento de la actividad aparece con un retraso variable (de hasta días) dependiendo de la vida media del fármaco inductor. Igual que se ha mencionado en el apartado anterior, hay que prestar atención a la hora de administrar inductores juntos con fármacos cuyo metabolismo depende de una sola enzima o que tienen una ventana terapéutica muy estrecha. En el caso de la administración de profármacos es crucial vigilar las concentraciones en sangre ya que el fármaco inductor puede aumentar significativamente la transformación de profármaco a fármaco, aumentando de esta manera el riesgo de reacciones adversas y signos de sobredosificación.

Como conclusión, se puede decir que las interacciones medicamentosas relacionadas con la modificación de la actividad de los citocromos no son una exclusividad del uso de cannabinoides, sino de la mayoría de fármacos que utilizamos a diario. Médicos y profesionales de la salud deben prestar atención a la hora de prescribir tanto cannabinoides como cualquier otro medicamento que inhibe/induce el CYP450. Teniendo en cuenta el metabolismo de los diferentes fármacos y ajustando la dosis, solo en casos especiales será necesaria la sustitución de un fármaco prescrito a la hora de introducir cannabinoides al tratamiento.

Cannabinoides vs. analgésicos opiáceos

El dolor crónico es una de las condiciones más reconocidas como susceptibles de ser tratadas con cannabinoides. Los cannabinoides y opiáceos influyen sobre la nocicepción a nivel del asta posterior de la médula espinal potenciando los efectos de unos y otros. Mediante el bloqueo de los complejos CYP (especialmente CYP2D6 y CYP3A4), importantes para el metabolismo de los opioides, los cannabinoides pueden aumentar las concentraciones hemáticas de los opioides potenciando los efectos secundarios de estos como la somnolencia, el estreñimiento, la hipotensión y la depresión respiratoria, entre otros. Los fármacos o sustancias que utilizan o inhiben las vías de enzimas CYP también pueden potenciar y prolongar los efectos de opioides como la Hidrocodona y Oxicodona.

Cannabinoides vs. agentes quimioterápicos

En el caso de la administración de cannabinoides a pacientes en tratamiento con quimioterapia es crucial prestar atención a las posibles interacciones ya que la elevada toxicidad de los agentes quimioterápicos requieren una dosificación muy precisa para evitar llegar a su rango tóxico. A pesar de ser una de las indicaciones clásicas y comprobadas del uso terapéutico del cannabis, todavía se desconoce a qué nivel los cannabinoides inician el efecto inhibidor a nivel hepático, aunque no se ha reportado hasta el momento ningún caso grave como consecuencia directa de su uso concomitante. Otro aspecto a considerar es el uso de dosis diferentes de THC y CBD según si la intención del tratamiento es paliativa, tratando la sintomatología (nauseas, vómitos, dolor asociado etc.) o si la intención es “intentar” llegar a un rango antitumoral (cosa que, según el estado actual de investigación, está comprobado solamente en cultivos de células humanas o animales de laboratorio).

Cannabinoides vs. antiepilépticos

En el caso concreto del tratamiento de epilepsias refractarias con CBD, igual que en el tratamiento combinado con analgésicos opioides, pueden aparecer interacciones entre el CBD y los antiepilépticos, provocando un aumento del nivel del fármaco en sangre y, de esta manera, una posible aparición de efectos secundarios por la sobredosificación resultante del antiepiléptico.

La lista de antiepilépticos cuyo metabolismo depende de los complejos CYP es larga e incluye, entre otros: Fenitoina (CYP2C19), Clobazam, Valproato (inhibidor CYP), Etosuximida, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina (CYP3A), Oxcarbamacepina (inhibe CYP2C19 e induce CYP3A4), Zonisamida (CYP3A4), Felbamato (CYP3A4 y CYP2E1), Peranpanel, etc.

Cannabinoides vs. anticoagulantes orales dependientes de la vitamina K

En 2017 se ha publicado un caso en forma de “case report” sobre las posibles interacciones medicamentosas entre el CBD y la Warfarina, anticoagulante oral dependiente de vitamina K. Debido a su rango terapéutico estrecho, y su variabilidad interindividual en cuanto al dosificación, la Warfarina requiere un control episódico del INR para mantener un efecto anticoagulante apropiado. El anticoagulante está compuesto por 2 estereoisómeros que se metabolizan ambos por el CYP450 (estereoisomero-S por CYP2C9 y estereoisomero-R por CYP3A4, principalmente), lo que provoca que cualquier cambio de la actividad de dichos enzimas pueda provocar cambios de los niveles plasmáticos del fármaco.

Cannabinoides vs. otros medicamentos

En la medicina moderna, una combinación de Cannabis con otros medicamentos podría también ser beneficiosa para distintas indicaciones terapéuticas. El cannabis ha sido utilizado ilegalmente por individuos que padecían diversas enfermedades y, de forma conjunta, con un gran número de medicamentos prescritos. No se han observado efectos secundarios indeseados de importancia clínica hasta la fecha actual.

Algunos medicamentos pueden potenciar o disminuir el efecto del Cannabis y/o del THC, mientras que es posible que los efectos de ciertos fármacos aumenten o disminuyan por la acción de los cannabinoides. Pondremos algunos ejemplos:

Anandamida Gardens publica estos contenidos con fines educativos por tanto, los mismos no representan ninguna recomendación terapéutica para ninguna persona por lo cual el seguimiento de sus indicaciones es responsabilidad individual, con la guía de un profesional de la salud, y no del creador de este contenido.